Zeitschrift für Bakteriologie und Parasitologie

Abstrakt

Zellintrinsische Faktoren modulieren die Auswirkungen von IFNγ auf die Entwicklung von Chlamydia trachomatis

Shardulendra Sherchand, Joyce A. Ibana, Alison J. Quayle und Ashok Aiyar

Chlamydia trachomatis ist ein obligat intrazellulärer bakterieller Krankheitserreger, der mehrere Aminosäuren, darunter Tryptophan, nicht synthetisieren kann. Stattdessen bezieht C. trachomatis diese essentiellen Metabolite aus seiner menschlichen Wirtszelle. Die Abhängigkeit der Chlamydien von Tryptophan, das vom Wirt bereitgestellt wird, liegt einem wichtigen Abwehrmechanismus des Wirts gegen das Bakterium zugrunde: der Induktion des Tryptophan-abbauenden Enzyms Indoleamin-2,3-Dioxygenase (IDO1) durch Interferon-gamma (IFNγ), was zur Ausrottung von C. trachomatis durch Tryptophanmangel führt. Aus diesem Grund wird angenommen, dass IFNγ das wichtigste schützende Zytokin des Wirts gegen genitale C. trachomatis -Infektionen ist. Die Schutzwirkung von IFNγ gegen C. trachomatis kann in vitro anhand von Epithelzelllinien wie der aus Gebärmutterhalskrebs stammenden Zelllinie Hela, dem Hela-Subklon HEp-2 und der aus Gebärmutterhalskrebs stammenden Zelllinie ME180 nachgebildet werden. Die Zugabe von IFNγ zu diesen mit C. trachomatis infizierten Zellen führt zu einer starken bakteriziden oder bakteriostatischen Wirkung, die von der verabreichten IFNγ-Konzentration abhängt. Im Gegensatz zu Hela, HEp-2 und ME180 gibt es andere menschliche Epithel- oder epithelähnliche Zelllinien, bei denen die Verabreichung von IFNγ die Chlamydienreplikation nicht beeinflusst, obwohl sie den IFNγ-Rezeptor (IFNGR) exprimieren. In diesem Bericht haben wir die Mechanismen charakterisiert, die dieser Dichotomie zugrunde liegen, und zwar anhand der Zelllinien C33A und 293. Ähnlich wie Hela stammt C33A aus einem menschlichen Gebärmutterhalskrebs, während 293-Zellen durch Transfektion von Adenovirus-Typ-5-DNA in embryonale Nierenzellen entstanden sind. Wir zeigen, dass IFNGR zwar in hohen Konzentrationen in C33A-Zellen exprimiert wird, seine Ligation durch IFNγ jedoch nicht zur STAT1-Phosphorylierung führt, einem wesentlichen Schritt zur Aktivierung des IDO1-Promoters. Unsere Ergebnisse zeigen, dass die IFNγ-abhängige Signalkaskade in 293-Zellen zwar intakt ist, der IDO1-Promoter in diesen Zellen jedoch nicht aktiviert wird, da er epigenetisch stillgelegt ist, höchstwahrscheinlich durch DNA-Methylierung. Da bekannt ist, dass Polymorphismen in IFNγ, IFNGR und dem IDO1-Promoter andere Infektionen oder Krankheitszustände des Menschen beeinflussen, deuten unsere Ergebnisse darauf hin, dass die Auswirkungen allelischer Unterschiede in diesen Genen und den von ihnen aktivierten Signalwegen auf ihre Auswirkung auf die Pathologie von C. trachomatis untersucht werden sollten .