Zeitschrift für Karzinogenese und Mutagenese

Abstrakt

Karzinomassoziierte Fibroblasten: Eine paradoxe Rolle im Mikroumfeld von Bauchspeicheldrüsenkrebs und ein vielversprechendes Ziel für die Therapie

Yang J, Bail X und Liang T

Bauchspeicheldrüsenkrebs ist eine schwere bösartige Erkrankung, deren Morbidität und Mortalität in den letzten Jahrzehnten ansteigen. Aufgrund der späten Diagnose, der Chemoresistenz, der geringen potenziellen Heilungsrate und der hohen postoperativen Rezidivrate ist er die sechsthäufigste Krebstodesursache in China. Als eine der aggressivsten bösartigen Erkrankungen und die häufigste Art von Bauchspeicheldrüsenkrebs stellt das Pankreasadenokarzinom (PDAC) eine erhebliche therapeutische Herausforderung dar. Herkömmliche zytotoxische Chemotherapeutika haben nachweislich einen geringen Überlebensvorteil. Obwohl die aktuelle Erstlinientherapie FOLFIRINOX die mittlere Überlebenszeit im Vergleich zu Gemcitabin verlängert hat, ist sie immer noch unbefriedigend. Eine andere Richtung, die durch die Behandlungserfahrung bei anderen Tumoren aufgezeigt wurde, ist die gezielte Behandlung bestimmter Moleküle, die an bestimmten Signalwegen beteiligt sind, die die Proliferation, Angiogenese, Chemoresistenz oder Metastasierung von Krebszellen vermitteln. Leider hat keines der etablierten „zielgerichteten“ Therapiemittel, die für einige andere Tumore als wirksam zugelassen wurden, eine ähnliche Wirkung auf PDAC, was darauf schließen lässt, dass es einige einzigartige und entscheidende Elemente in der Mikroumgebung von PDAC gibt, die seine umfassende Arzneimittelresistenz begünstigen. Daher richtet sich das Augenmerk auf die Immuntherapie, die theoretisch ungeachtet der komplexen molekularen und zellulären Heterogenität heilend wirkt, während die konkreten Strategien für PDAC noch im Dunkeln liegen. Bei der erneuten Betrachtung der komplexen Biologie von PDAC werden drei Hauptmerkmale nie übersehen: fast 90 % der Patienten mit Onkogenmutation von KRAS sowie Verlust der Tumorsuppressorgene TP53 und SMAD4; meist hypovaskulär; und Tumordesmoplasie durch anhaltende Aktivierung von Fibroblasten/pankreatischen Sternzellen (PSC). Letzteres, das bestimmende Merkmal von PDAC, als Ziel der Therapie ist der Schwerpunkt dieser Übersicht.