Zeitschrift für Pharmakogenomik und Pharmakoproteomik

Abstrakt

Strategien für die Krebsforschung und Krebsbehandlung

Tatjana Abaffy

Imatinibmesilat (Gleevec) ist ein Tyrosinkinasehemmer, der derzeit zur Behandlung von BCR-ABL (Breakpoint Cluster Region – vabl ABelson murine Leukemia viral oncogene) Tyrosinkinase (TK)-positiver Leukämie und gastrointestinalen Stromatumoren (GIST) eingesetzt wird. Imatinib ist eine der seltenen Erfolgsgeschichten in der Arzneimittelentwicklung [1]. Imatinib bindet an die katalytische Stelle der Kinase und hält sie in einem inaktiven Konformationsfest. Dieser Erfolg war durch Jahrzehnte intensiver und gemeinsamer Forschung möglich, die zur Entdeckung der Beteiligung dieser Proteinkinase an der Tumorpathologie führte. Dieser Erfolg war zwar beeindruckend, aber nicht ewig. Es entwickelte sich eine Resistenz gegen das Medikament. Arzneimittelresistenz wird oft mit chronischer Behandlung mit Krebsmedikamenten in Verbindung gebracht und ist wahrscheinlich auf die allgemeine genomische Instabilität zurückzuführen, die bei Krebs gut dokumentiert ist. Es wurde nachgewiesen, dass die durch Aktivierung induzierte Cytidin-Deaminase (AICD), das Enzym, das Cytidin in Uridin umwandelt und DNA-Brüche und Hypermutationen verursacht, auch Mutationen in BCR-ABL TK verursacht, die zu Imatinib-Resistenz führen. Die kürzlich aufgedeckte Komplexität der polyklonalen Resistenz bei Patienten mit Imatinib-resistentem GIST lässt darauf schließen, dass ein einzelnes Medikament der nächsten Generation wahrscheinlich nicht alle mutierten Klone bei einem bestimmten Patienten hemmen kann.