Zeitschrift für Pharmakogenomik und Pharmakoproteomik

Abstrakt

BRAF-Mutationen und ihre Bedeutung für molekulare Targeting-Therapien bei Magen-Darm-Krebs

Shouji Shimoyama

Der epidermale Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR) ist zu einem wichtigen therapeutischen Ziel bei gastrointestinalen Krebserkrankungen, insbesondere bei kolorektalem Krebs, geworden. Die Stimulierung des EGFR aktiviert mindestens fünf intrazelluläre Signalkaskaden wie RAS/RAF/MEK (mitogenaktivierte ERK-aktivierende Kinase)/ERK (extrazelluläre signalregulierte Kinase), PI3K (Phosphatidylinositol-3-Kinase)/PTEN (Phosphatase und Tensinhomolog)/AKT (v- akt murines Thymom-Virus-Onkogenhomolog), STAT (Signaltransduktor und Aktivator der Transkription), Pospholipase C und SRC/FAK (fokale Adhäsionskinase). Diese phosphorylieren entweder ihre Zielproteine ​​im Zytoplasma oder übertragen Signale vom Wachstumsfaktorrezeptor an den Zellkern und initiieren dadurch die nachfolgende Expression von Genen, die die Zellproliferation, Differenzierung, Angiogenese und das Überleben der Zelle regulieren. [1] Vor kurzem wurden monoklonale Antikörper entwickelt, die sich gezielt gegen den EGFR richten und nachfolgende zelluläre Reaktionen hemmen. Dazu gehören Anti-EGFR-Antikörper wie Cetuximab (ein chimärer monoklonaler Immunglobulin-G1-Antikörper), Panitumumab (ein vollständig humaner monoklonaler Immunglobulin-G2-Antikörper) und Trastuzumab (ein monoklonaler Antikörper gegen den humanen epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor 2 (HER2)) sowie Inhibitoren der Tyrosinkinase-Domäne (TK) des EGFR oder nachfolgende Moleküle wie Gefitinib, Erlotinib (beide Inhibitoren der EGFR-TK), Lapatinib (ein dualer Inhibitor der HER2-TK und EGFR-TK), Sunitinib (ein Inhibitor der TK verschiedener Arten von Proteinen) und Sorafenib (ein Inhibitor von RAF, einem nachgeschalteten Moleküle des RAS). Unter diesen waren Cetuximab, Panitumumab und Trastuzumab am intensivsten erforscht und ihre Wirksamkeit wurde eindeutig nachgewiesen – insbesondere bei Magen- und Dickdarmkrebs ist jedoch auch Tatsache, dass diese Wirksamkeit manchmal bescheiden ist, da die objektiven Ansprechraten bei einer Chemotherapie mit Trastuzumab - sogar bei HER2-positiven Magenkrebspatienten - bestenfalls 50 % betragen [2], oder bei einer Monotherapie mit Cetuximab [3,4] oder Pamitumumab [5,6] bei Patienten mit Dickdarmkrebs zwischen 8 und 11 % liegen. Die Wirksamkeit ist daher vermutlich auf ein bestimmtes Patientensegment beschränkt. Daher ist die Identifizierung prädiktiver Marker für Ansprechen und Resistenz bei der Durchführung der EGFR-gezielten Therapien dringend erforderlich, um diejenigen Patienten zu stratifizieren, die am meisten davon profitieren. Dies macht unnötige oder sinnlose Behandlungen überflüssig und senkt die Gesundheitskosten, was letztlich eine individuellere Behandlung ermöglicht.