Zeitschrift für Bioäquivalenz und Bioverfügbarkeit

Abstrakt

Bioäquivalenz von zwei oralen Dimethylfumarat-Kapseln mit verlängerter Wirkstofffreisetzung bei gesunden Probanden: Eine randomisierte, offene, Einzeldosis-Zweiwege-Crossover-Studie

Maligne GE, Feleder EC, Yerino GA, Otero AM und Roldán EJA

Die Hypothese bei der Gestaltung dieses Projekts war, dass die von Gador entwickelte Formulierung mit verlängerter Wirkstofffreisetzung, die Dimethylfumarat 240 mg DIMEFUL® enthält, eine ähnliche Bioverfügbarkeit wie die Referenzformulierung TECFIDERA® von Biogen Idec aufweist, gemessen an Geschwindigkeit und Absorption. Eine klinische Studie zur Bioäquivalenz einer Einzeldosis (in 2 Phasen) sollte an gesunden Probanden durchgeführt werden. Diese Studie bestand aus zwei Perioden, zwei Sequenzen, gekreuzt und randomisiert unter Fastenbedingungen. Acht von zehn Probanden dieser Pilotstudie (Phase 1) wurden randomisiert und schlossen die 2 Perioden der Verabreichung der Behandlungen ab. Die Daten aller Probanden, die die 2 Perioden der Behandlung abschlossen, wurden für pharmakokinetische Zwecke verwendet. Das Studiendesign war angemessen, um die Bioäquivalenz der Test- und Referenzprodukte zu bestimmen. Die 7-tägige Auswaschphase war ausreichend, um die vollständige Eliminierung der Formulierungen vor der nächsten Dosierungsperiode zu ermöglichen.

Schlussfolgerung: In Bezug auf Monomethylfumarat: Die von Gador entwickelte Formulierung mit verlängerter Wirkstofffreisetzung, DIMEFUL®, mit 240 mg Dimethylfumarat, weist eine ähnliche Bioverfügbarkeit auf, gemessen an Geschwindigkeit und Verlängerung der Absorption im Vergleich zur Referenzformulierung, TECFIDERA® von Biogen Idec. Die intraindividuellen CVs lagen für die drei pharmakokinetischen Parameter in der Größenordnung von 30 % bis 40 %; dies weist darauf hin, dass das Molekül und/oder die Formulierung eine hohe Variabilität bei der Absorption aufweist und bei der Berechnung der Probengröße für Phase 2 berücksichtigt werden muss. Dieses verbesserte Verfahren dient der klinischen Beurteilung bei Patienten. Einzelne Plasmakonzentrationen zeigten Ergebnisse, die unter der unteren Bestimmungsgrenze der validierten Analysemethode lagen. Es wird empfohlen, die Methode anzupassen, indem dieser Wert für Phase 2 gesenkt wird. Eine Ausweitung des Bioäquivalenzbereichs für Cmax auf 70 - 143 % in Phase 2 ist möglich. da der intrasubjektive CV > 30 % betrug und der geometrische Referenzmittelwert in Stadium 1 zwischen 0,80 und 1,25 liegt.