Zeitschrift für Bioäquivalenz und Bioverfügbarkeit

Abstrakt

Bioäquivalenz zweier Co-Formulierungen von Emtricitabin/Tenofovir Alafenamid-Fixdosiskombinationen mit 200/10 mg und 200/25 mg

Zack J, Chu H, Chuck S, Rhee M, Koziara J, West S, Fang L und Kearney B

Emtricitabin/Tenofoviralafenamid (FTC/TAF) ist die nächste Weiterentwicklung des Nukleotid-Reverse-Transkriptase-Inhibitors (NRTI) zur Behandlung von HIV-1 bei Erwachsenen. Tenofovirdisoproxilfumarat (TDF), ein orales Prodrug von Tenofovir (TFV), ist ein bevorzugter NRTI, wird aber auch mit Nephrotoxizität und reduzierter Knochenmineraldichte (BMD) in Verbindung gebracht. TDF wurde durch TAF ersetzt, ein neuartiges Prodrug von TFV mit einem einzigartigen Stoffwechselweg, der zu einem um > 90 % niedrigeren zirkulierenden TFV-Plasma führt. Weniger Nephrotoxizität, weniger BMD-Reduktion bei behandlungsnaiven Probanden und BMD-Erhöhung bei virologisch unterdrückten Patienten unter TAF in klinischen Studien. Die beiden hier vorgestellten Studien wurden an gesunden Probanden durchgeführt. In Studie 1472 wurden die Pharmakokinetik (PK) und Bioäquivalenz (BE) der Komponenten der FTC/TAF 200/10 mg Fixkombination (FDC), verabreicht mit Elvitegravir 150 mg und Cobicistat 150 mg Tabletten, gegenüber Elvitegravir (E)/Cobicistat (C)/FTC (F)/TAF (150/150/200/10 mg) Einzeltablettenschema (STR) untersucht. In Studie 1473 wurden die PK und BE der Komponenten der FTC/TAF 200/25 FDC gegenüber E/C/F/TAF STR untersucht. Einhundertund116 Probanden wurden jeweils in die Einzeldosis-, offene, 2-Wege-, Crossover-Phase-1-Studie 1472 und Studie 1473 randomisiert; zwei Probanden haben Studie 1472 nicht abgeschlossen. Über 144 Stunden nach Verabreichung jeder Behandlung wurden fortlaufend Blutproben entnommen und die pharmakokinetischen Parameter berechnet. Die Bioäquivalenz der Formulierung wurde anhand von 90%-Konfidenzintervallen (CIs) für die Verhältnisse der geometrischen kleinsten Quadrate (GLSM) der pharmakokinetischen Parameter AUClast, AUCinf und Cmax für jede Komponente von FTC/TAF FDC zu FTC und TAF, verabreicht als E/C/F/TAF STR, bewertet. Die Test- und Referenzbehandlungen wurden im Allgemeinen gut vertragen. Die 90%-CIs für die GLSM-Verhältnisse der primären pharmakokinetischen Parameter AUClast, AUCinf und Cmax für Test- gegenüber Referenzbehandlungen lagen innerhalb der im Protokoll angegebenen Bioäquivalenzgrenze von 80 % bis 125 % für FTC und TAF. FTC/TAF 200/10 mg und 200/25 mg stellen die nächste Weiterentwicklung des NRTI-Grundgerüsts für die Behandlung von HIV-1-Erwachsenen und Jugendlichen dar, wobei der Schwerpunkt auf der Sicherheit liegt, während die Wirksamkeit und Benutzerfreundlichkeit des Vorgängers erhalten bleibt.