Zeitschrift für Bioäquivalenz und Bioverfügbarkeit

Abstrakt

Bioäquivalenz von Arzneimitteln mit langer Halbwertszeit - Bestimmung der informativen Stichprobe - Parallel konzipierte Studien

Ahmed El-Tahtawy, Ferrin Harrison, Jeanne Fourie Zirkelbach und Andre J. Jackson

Ziel: Festzustellen, ob 72 Stunden die aussagekräftigste Probenahmedauer für die Bestimmung der Bioäquivalenz (BE) für Arzneimittel mit Halbwertszeiten > 30 Stunden bei Verwendung eines parallelen Studiendesigns ist. Methoden: Es wurden parallel konzipierte BE-Studien mit zwei Behandlungen simuliert. Ein orales Absorptionsmodell mit einem Kompartiment und Halbwertszeiten von 30 Stunden und 350 Stunden (Clearance = 0,224 oder 0,019 l/h), Verteilungsvolumen = 9,7 l und interindividueller Variabilität für die Clearance von 75-250 % wurde simuliert. Das Test/Referenz-Verhältnis für den verfügbaren Anteil wurde bei 1,0 und 1,25 untersucht, während die Geschwindigkeitskonstanten für die Absorption (Ka) bei einem Test/Referenz-Verhältnis von 1 und 4 simuliert wurden. Es wurden AUC-Werte berechnet, die bei 12-360 Stunden abgeschnitten wurden. Experimentelle parallele BE-Studien mit Arzneimitteln wurden ebenfalls untersucht. Wichtige Erkenntnisse: Experimentelle BE-Daten zeigten eine Abnahme und dann eine Zunahme des mittleren quadratischen Fehlers (RMSE) oder der Variabilität als Funktion der Zeit. Simulationen stützten diese Erkenntnisse, wobei die höchste Wahrscheinlichkeit, den CI zu überschreiten, zwischen den Zeitpunkten 24 und 120 Stunden lag, abhängig von Ka, Halbwertszeit und Variabilität zwischen den Probanden. Basierend auf dieser Arbeit wird eine Verkürzung der Probenahmedauer parallel angelegter BE-Studien empfohlen. Experimentelle BE-Daten zeigten eine Abnahme und dann eine Zunahme des RMSE. Die 30-Stunden-Halbwertszeitsimulationen zeigten ein Minimum im RMSE, das bei 350 Stunden ein Plateau erreichte. Es gab eine Zunahme der Wahrscheinlichkeit, BE abzulehnen, mit längeren Probenahmezeiten für die 30-Stunden-Simulationen, die ein Maximum bei etwa 300 Stunden zeigten, während die 350-Stunden-Halbwertszeitsimulationen kein Maximum zeigten. Schlussfolgerung: Bei parallel angelegten BE-Studien ändert eine Probenahme über 120 Stunden hinaus nichts an der BE-Entscheidung und ist daher unnötig.