Zeitschrift für Bioäquivalenz und Bioverfügbarkeit

Abstrakt

Bioäquivalenz und Dosisproportionalität von inhaliertem Fluticasonfuroat

Ann Allen, Jo Bal, Alison Moore, Sally Stone und Lee Tombs

Fluticasonfuroat (FF), ein neues inhaliertes Kortikosteroid, das über den ELLIPTA-Trockenpulverinhalator verabreicht wird, wird als einmal täglich inhalierbares Asthmamedikament entwickelt. Studie 1 war eine teilweise randomisierte, offene Vierfach-Crossover-Studie mit Einzel- und Mehrfachdosis an gesunden Probanden (n = 36), um festzustellen, ob die systemische Exposition gegenüber FF bei unterschiedlichen FF-Stärken (50 μg, 100 μg und 200 μg) proportional zunimmt, und um die absolute Bioverfügbarkeit des FF-Inhalationspulvers zu ermitteln. Studie 2 war eine randomisierte, offene, replizierte Sechsfach-Crossover-Studie mit Einzeldosis an gesunden Probanden (n = 30), um die Bioäquivalenz von FF-Inhalationspulver (Einzelstreifenkonfiguration) im Vergleich zu FF-Inhalationspulver (Zweistreifenkonfiguration) und mit Fluticasonfuroat/Vilanterol (FF/VI)-Inhalationspulver zu ermitteln. Außerdem wurde eine populationspharmakokinetische Analyse anhand von wenigen Proben durchgeführt, die von Asthmapatienten in fünf Phase-III-Studien mit FF/VI oder FF gesammelt wurden.

Insgesamt war die systemische FF-Exposition, gemessen anhand der AUC(0-∞) einer Einzeldosis, dosisproportional, während Cmax einen weniger als proportionalen Anstieg zeigte. Die inhalierte absolute Bioverfügbarkeit von FF betrug 14 %. Die Bioäquivalenz für FF-Einzelstreifen im Vergleich zu FF-Zweistreifen oder FF/VI konnte nicht nachgewiesen werden, da das geschätzte 90-%-Konfidenzintervall für das Verhältnis der angepassten geometrischen Mittelwerte für AUC und Cmax nicht vollständig zwischen 0,8000 und 1,2500 lag. Dieser Unterschied entsprach jedoch der höheren einatembaren Masse, die von der in dieser Studie verwendeten Charge des Einzelstreifenprodukts abgegeben wurde.

Obwohl die formale Bioäquivalenzstudie eine höhere Exposition mit FF-Einzelstreifen ELLIPTA im Vergleich zu FF-Zweistreifen oder FF/VI zeigte, zeigen die Ergebnisse der Populations-PK-Analyse von Daten bei Asthmatikern, dass es keinen nennenswerten Unterschied in der systemischen Exposition zwischen den FF-Konfigurationen (Einzelstreifen, Zweistreifen oder FF/VI) gibt. Bei gesunden Probanden waren alle Behandlungen im Allgemeinen sicher und bei diesen supratherapeutischen inhalierten FF-Dosen (bis zu 1200 μg) und der hohen intravenösen FF-Dosis (250 μg) traten keine neuen Sicherheitsprobleme auf.