Zeitschrift für Bioäquivalenz und Bioverfügbarkeit

Abstrakt

Bioverfügbarkeit einer neuen generischen Formulierung von Imatinibmesylat 400 mg Tabletten im Vergleich zu Glivec bei gesunden männlichen erwachsenen Freiwilligen

Dalia Jawhari, Mahmoud Al Swisi und Mahmoud Ghannam

Imatinib ist ein hochselektiver Tyrosinkinasehemmer, der zur Behandlung von CML und GIST eingesetzt wird. Allerdings sind die Kosten des Medikaments besonders in Entwicklungsländern unerschwinglich. Ziel dieser Studie ist es, das pharmakokinetische Profil einer neuen generischen Imatinib-Formulierung (Imatinib-Tabletten 400 mg, Chargennummer: 2090602, Hikma Pharmaceuticals PLC) mit dem von Glivec (Chargennummer: S0143, Novartis Pharma AG, Basel, Schweiz) an gesunden männlichen Freiwilligen im nüchternen Zustand zu vergleichen. Die Studie war ein monozentrisches, randomisiertes, Einzeldosis-, laborverblindetes, 2-Perioden-, 2-Sequenz-Crossover-Design. Die Studie wurde von CRO Algorithme Pharma Inc. (Quebec, Kanada) in Übereinstimmung mit der guten klinischen Praxis und den geltenden behördlichen Anforderungen durchgeführt. Männliche Freiwillige, Nicht- oder Ex-Raucher, im Alter von mindestens 18 Jahren, aber nicht älter als 55 Jahre mit einem Body-Mass-Index (BMI) von mindestens 18,5 und unter 30 kg/m2 wurden gemäß den Einschluss- und Ausschlusskriterien ausgewählt. In jedem Studienzeitraum wurde eine einzelne 400-mg-Dosis Imatinib morgens nach einem 10-stündigen Fasten über Nacht mit etwa 240 ml Wasser oral verabreicht, dreißig (30) Minuten nach Beginn eines fett- und kalorienreichen Frühstücks. Die Probanden blieben mindestens die ersten 4 Stunden nach jeder Medikamentenverabreichung sitzen. In jedem Studienzeitraum wurden zwanzig (20) Blutproben durch Venenpunktion in vorgekühlten, EDTA-haltigen Vacutainern entnommen. Die erste Blutprobe (2 x 4 ml) wurde vor der Arzneimittelverabreichung entnommen, während die weiteren (je 1 x 4 ml) 1, 1,5, 2, 2,33, 2,67, 3, 3,33, 3,67, 4, 4,5, 5, 6, 8, 10, 14, 18, 24, 48 und 72 Stunden nach der Arzneimittelverabreichung entnommen wurden. Zwischen den Arzneimittelverabreichungen lag ein Abstand von mindestens 14 Kalendertagen. Vor jedem Studienzeitraum wurde ein Urin-Drogen- und Ethylalkoholscreening durchgeführt. Hämatologische und biochemische Tests wurden nach der Entnahme der letzten Blutprobe der Studie wiederholt. Die Sicherheit wurde durch die Bewertung von Nebenwirkungen und Labortests beurteilt. Imatinib-Plasmaproben wurden unter Anwendung einer validierten HPLC-Methode mit MS/MS-Detektion analysiert. Für eine 400-mg-Dosis Imatinib lag der Analysebereich bei ungefähr 10 bis 4000 ng/ml. Beschreibende Statistiken wurden verwendet, um Nebenwirkungen, Sicherheitsergebnisse und demografische Variablen (Alter, Größe, Gewicht und BMI) zusammenzufassen. Die wichtigsten pharmakokinetischen Parameter, die für diese Studie von Interesse waren, waren Cmax, AUC0-T und AUC0-?. Andere Parameter wie Tmax, AUCT/?, Kel und T1/2el wurden nur zu Informationszwecken angegeben. Die natürliche logarithmische Transformation von Cmax, AUC0-T und AUC0-? wurde für alle statistischen Schlussfolgerungen verwendet. Der Mittelwert (CV %) von Cmax, Tmax, AUC0-T und AUC0-? (für Imatinib waren es 1760,5 ng/ml (26,6 %), 3,67 Stunden (26,4 %), 30946,5 ng.h/ml (28,0 %) und 31912,5 ng.h/ml (28,2 % gegenüber 1779,4 ng/ml (25,8 %), 3,67 Stunden (39,0 %). 31073,6 ng.h/ml (25,7 %) und 32270,9 ng.h/ml (26,4 %) für Glivec. Die 90 %-Konfidenzintervalle von Cmax, AUC0-T und AUC0-? für Imatinib 400 mg.00 %–105,52 %), (95,69 %–102,31 %) bzw. (95,23 %–101,55 %). Das Verhältnis der geometrischen LS-Mittelwerte für den Test zu den Referenzwerten Cmax, AUC0-T und AUC0-? für Imatinib 400 mg betrug 98 %, 99 % bzw. 99 % mit niedrigem ISCV von 12,9 % für Cmax und 6,3 % für AUC0-T und 6,0 ​​% für AUC0-?. Die Ergebnisse zeigten, dass die Produkte gemäß den FDA-Bestimmungen gleichwertig und austauschbar sind.