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Abstrakt
Bindung von Faktor VIII an Lipid-Nanodiscs steigert dessen Gerinnungsfunktion in einem Mausmodell der Hämophilie A
Keri Csencsits-Smith, Krill Grushin und Svetla Stoilova-McPhie
Hintergrund: Hämophilie A ist eine angeborene Blutungsstörung, die durch einen Mangel an Faktor VIII (FVIII) verursacht wird. Die aktive Form von FVIII ist der Co-Faktor für den Serinproteasefaktor IXa (FIXa) im membrangebundenen intrinsischen Tenasekomplex (FVIIIa-FIXa). Die Bildung des FVIIIa-FIXa-Komplexes auf der aktivierten Thrombozytenoberfläche ist für eine erfolgreiche Blutgerinnung entscheidend.
Ziele: Charakterisierung der Rolle von Lipid-Nanodiscs (ND) für die FVIII-Funktion in vivo und Test des Lipids ND als Transportsystem für FVIII. Bewertung des Potenzials der Bindung von rekombinantem FVIII an ND als verbesserte Behandlung für Hämophilie A.
Methoden: Rekombinanter porciner FVIII (rpFVIII) wurde in Lösung und gebunden an ND exprimiert und charakterisiert. Die rpFVIII-, ND- und rpFVIII-ND-Komplexe wurden mittels Transmissionselektronenmikroskopie charakterisiert. Funktionelle Studien wurden mithilfe von aPTT-Tests und zeitaufgelösten Schwanzschnittstudien an hämophilen Mäusen durchgeführt.
Ergebnisse: Funktionelles rpFVIII wurde erfolgreich auf Lipid ND zusammengesetzt. Bei Injektion in hämophile Mäuse zeigten die rpFVIII-ND-Komplexe eine ausgeprägte prokoagulierende Wirkung, die stärker war als die von rpFVIII allein. Während die Injektion von ND allein eine prokoagulierende Wirkung zeigte, war diese Wirkung nicht additiv, was bedeutet, dass die rpFVIIIND-Komplexe eine synergistische Wirkung auf den Gerinnungsprozess bei hämophilen Mäusen haben.
Schlussfolgerungen: Die Bindung von rpFVIII an ND vor der Injektion in hämophile Mäuse verbessert die therapeutische Funktion des Proteins erheblich. Dies stellt einen bedeutenden Schritt hin zu einem neuen Ansatz zur Modulation der Blutgerinnung auf membrangebundener FVIII-Ebene und der Bildung des intrinsischen Tenasekomplexes dar.