Pharmaceutica Analytica Acta

Abstrakt

Atypische Kinetik der Valproinsäure-Glucuronidierung in vitro und in vivo beim Menschen

Harvey Wong, Binfeng Xia, Vincent Tong, Sanjeev Kumar und Jane R Kenny

In vitro wurde eine atypische Kinetik sowohl für Cytochrom P450- als auch für UDP-Glucuronosyltransferase-katalysierte enzymatische Reaktionen beobachtet. Die In-vitro- und In-vivo-Kinetik der Bildung von Valproinsäure-Glucuronid (VPA-Glucuronid) wurde an Menschen untersucht.
Die Kinetik der VPA-Glucuronidbildung wurde in vitro unter Verwendung menschlicher kryokonservierter Hepatozyten (Pool von 10) untersucht. Schätzungen von Vmax app (39,5 ± 3,3 pmol/min/106 Zellen), S50 app (224 ± 34 µM) und n (2,34 ± 0,28) wurden durch Anpassen der VPA-Glucuronidbildungsrate gegenüber den VPA-Inkubationskonzentrationsdaten an die Hill-Gleichung erhalten. In vitro-Eadie-Hofstee-Diagramme waren „eingehakt“ und charakteristisch für eine atypische sigmoidale/Autoaktivierungskinetik.
In-vivo-Eadie-Hofstee-Diagramme der VPA-Glucuronidbildungsrate (berechnet aus Daten zur Urinausscheidungsrate für VPA-Glucuronid) wurden anhand von Daten von vier menschlichen Probanden erstellt, denen eine orale Dosis von 1000 mg VPA verabreicht wurde [1]. Die positive Steigung der linearen Regressionsgeraden für diese Diagramme stimmte mit der atypischen sigmoidalen/Autoaktivierungskinetik in vivo überein.
Zusammenfassend bauen diese Daten auf unseren früheren Beobachtungen bei Schafen auf und liefern den ersten Nachweis dafür, dass die VPA-Glucuronidbildung in vitro in menschlichen Hepatozyten eine atypische Kinetik aufweist. Verfügbare In-vivo-Daten stimmen mit In-vitro-Ergebnissen überein, die darauf hindeuten, dass die VPA-Glucuronidierung in vivo beim Menschen eine atypische sigmoidale/Autoaktivierungskinetik aufweist.