Zeitschrift für Bioäquivalenz und Bioverfügbarkeit

Abstrakt

Anwendung des angenommenen IVIVC im Produktlebenszyklusmanagement: Eine Fallstudie zu Trimetazidindihydrochlorid-Tabletten mit verlängerter Wirkstofffreisetzung

Varinder Kumar, Lalit Kumar Khurana, Shavej Ahmad und Romi Barat Singh

Der Zweck dieser Studie bestand darin, das IVIVC-Tool bei der Entwicklung einer oralen Formulierung mit kontrollierter Freisetzung eines BCS-Klasse-I-Modellmedikaments Trimetazidindihydrochlorid (TMZ) zu verwenden. Handelsübliche TMZ-Produkte werden zwei- bis dreimal täglich eingenommen, um einen therapeutischen Nutzen zu erzielen. Daher begann die Entwicklung einer einmal täglich einzunehmenden Tablette mit der Entwicklung des „angenommenen IVIVC“. Das angenommene IVIVC wurde entwickelt, indem In-vivo-Daten einer Einzeldosis-IR-Formulierung (Vastarel® 20 mg) aus der Literatur bezogen und In-vitro- und In-vivo-Daten für Preductal® MR 35 mg Tablette mit veränderter Freisetzung (Referenz) und TMZ-Tablette mit verlängerter Freisetzung 70 mg (Test) im eigenen Haus generiert wurden. Die In-vitro-Auflösung der ER-Tablette wurde durch Bewertung der Wirkung des pH-Werts durchgeführt. Das In-vitro-Profil als Ersatz für die In-vivo-Absorption wurde in einem 0,1 N HCl-Medium generiert. Die In-vivo-Absorption wurde unter Verwendung eines Dekonvolutionsansatzes unter Verwendung der IR-Daten für die Einheitsimpulsantwort berechnet. Ein lineares Modell mit einem Zeitskalierungsfaktor verdeutlichte die Beziehung zwischen den In-vitro- und den In-vivo-Daten. Die Vorhersagbarkeit des endgültigen Modells war auf der Grundlage interner Validierung konsistent. Die durchschnittlichen prozentualen Vorhersagefehler für pharmakokinetische Parameter lagen innerhalb von ± 10 % und die Einzelwerte für alle Formulierungen lagen innerhalb von ± 15 %. Dasselbe Modell wurde als Ziel verwendet, um mithilfe der Software WinNonlin® IVIVC Toolkit™ eine OD-Tablette zu entwickeln, die bioäquivalent zu einem 35-mg-Referenzprodukt mit modifizierter Freisetzung wäre. Das angenommene IVIVC wurde dann für die „Retrospektive IVIVC“-Entwicklung verwendet und die pharmakokinetischen Parameter der gewünschten Formulierungen wurden mithilfe des IVIVC-Modells vorhergesagt. Die vorhergesagten Ergebnisse für die Formulierungen F4 und F5 projizierten diese als am besten geeignet für die einmal tägliche Einnahme. In dieser Arbeit wurde gezeigt, dass das IVIVC bei der Entwicklung neuer Dosierungsformen verwendet werden kann, um die Anzahl der Humanstudien im Produktlebenszyklusmanagement zu reduzieren.