Pharmaceutica Analytica Acta

Abstrakt

Anti-Angiogene Wirkung des P2X7-Rezeptorantagonisten oxidiertes ATP als Mechanismus des Anti-Tumor-Wachstums

Shizuka Seki, Mitsutoshi Tsukimoto, Akina Suzuki, Fumie Hattori, Erina Takai, Yasuhiro Ohshima und Shuji Kojima

Im Tumormikromilieu angesammeltes extrazelluläres ATP aktiviert den P2X7-Rezeptor auf der Zellmembran von Krebszellen. Kürzlich wurde eine Bedeutung des P2X7-Rezeptors bei Krebswachstum oder Bösartigkeit vermutet. Wir haben über eine hemmende Wirkung von oxidiertem ATP (oxATP), einem irreversiblen Antagonisten des P2X7-Rezeptors, auf das Melanomwachstum berichtet. Der Mechanismus ist jedoch noch nicht geklärt. In dieser Studie haben wir die Wirkung von oxATP auf die Angiogenese in vitro und in vivo untersucht, um den Mechanismus des Anti-Tumor-Wachstums durch oxATP aufzudecken. Wir fanden heraus, dass oxATP die Zellmigration und Wundheilung in b.End3-Endothelzellen von Mäusen stark unterdrückte, was auf die unterdrückende Wirkung von oxATP auf die Angiogenese in vitro hindeutet. Wir untersuchen ferner die Wirkung von oxATP auf die Angiogenese in vivo. Wir haben die Femoralarterie und -vene einer BALB/c-Maus ligiert und ein Laser-Doppler-Perfusionsbildanalysator hat den Blutfluss postoperativ aufgezeichnet. Der Blutfluss in den Hinterbeinen war durch die Operation deutlich verringert und erholte sich innerhalb von 1-2 Wochen, was auf Angiogenese hindeutet. Die Verabreichung von oxATP an Mäuse unterdrückte jedoch die Wiederherstellung des Blutflusses deutlich. Erhöhte Serummatrix-Metalloproteinasen (MMPs) und der vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktor (VEGF)-Spiegel tragen zur Angiogenese bei. Die Serumspiegel von MMP-2, MMP-9 und VEGF waren bei mit oxATP behandelten Mäusen niedriger als bei Kontrollmäusen. Darüber hinaus wurde die Produktion von VEGF in RBL-2H3-Mastzellen durch die Behandlung mit oxATP unterdrückt. Diese Ergebnisse legen nahe, dass oxATP die Angiogenese in vivo durch Unterdrückung der MMP-2-, MMP-9- und VEGF-Produktion hemmte. Wir schlussfolgern, dass oxATP eine antiangiogene Wirkung hat, die zur Unterdrückung des Krebswachstums beitragen würde.