Hirnstörungen und Therapie

Abstrakt

Anatabin schwächt die Tau-Phosphorylierung und Oligomerisierung in P301S-Tau-transgenen Mäusen ab

Daniel Paris, David Beaulieu-Abdelahad, Ghania Ait-Ghezala, Venkat Mathura, Megha Verma, Alex E. Roher, Jon Reed, Fiona Crawford und Michae Mullan

Wir haben zuvor gezeigt, dass das natürliche Alkaloid Anatabin einige entzündungshemmende und Alzheimer-Amyloid (Aβ) senkende Eigenschaften im zentralen Nervensystem aufweist, die mit einer verringerten STAT3- und NFkB-Aktivierung verbunden sind. Wir haben hier die Auswirkungen einer chronischen oralen Behandlung mit Anatabin in einem Tauopathie-Modell untersucht. Wir fanden heraus, dass Anatabin die Häufigkeit von Lähmungen und abnormalem Streckreflex der Hinterbeine verringert und gleichzeitig die Rotarod-Leistungen bei P301S-mutierten menschlichen Tau-transgenen Mäusen (Tg Tau P301S) verbessert, was darauf hindeutet, dass Anatabin den Krankheitsverlauf in diesem Tauopathie-Modell verzögert. Analysen von Gehirn- und Rückenmarkshomogenaten zeigen, dass Anatabin die Tau-Phosphorylierung an mehreren relevanten Alzheimer-Krankheits-(AD-)Epitopen verringert und die Konzentrationen pathologischer Tau-Konformere/Oligomere sowohl in detergenzlöslichen als auch in detergenzunlöslichen Fraktionen senkt. Die durch Anatabin induzierte pathologische Tau-Spezies-Reduktion ging mit einer verringerten Iba1-Expression einher, was auf eine Verringerung der Mikrogliose im Gehirn und Rückenmark von Tg Tau P301S-Mäusen hindeutet. Darüber hinaus stellten wir fest, dass die Verabreichung von Anatabin die Phosphorylierung des inhibitorischen Rests (Ser9) der Glykogensynthase-Kinase-3β, einer primären Tau-Kinase, die mit der AD-Pathologie in Zusammenhang steht, erhöht, was einen möglichen Mechanismus für die beobachtete Verringerung der Tau-Phosphorylierung darstellt. Diese Daten unterstützen die weitere Erforschung von Anatabin als mögliches krankheitsmodifizierendes Mittel für neurodegenerative Tauopathien und insbesondere AD, da Anatabin auch Aβ-senkende Eigenschaften aufweist.