Zeitschrift für Bioäquivalenz und Bioverfügbarkeit

Abstrakt

Ein zellbasiertes In-vitro-LDL-Aufnahmemodell zum Screening von PCSK9-Modulatoren

Weiming Xu und Lizhi Liu

PCSK9 spielt eine entscheidende Rolle im Cholesterinstoffwechsel, indem es den Spiegel des Low-Density-Lipoprotein-Rezeptors (LDLR) reguliert. Jüngste populationsgenetische Studien haben gezeigt, dass PCSK9 ein genetisch validiertes Ziel zur Senkung von LDLc ist. Mehrere Anti-PCSK9-Antikörper durchlaufen derzeit Phase-II/III-Studien an Patienten mit Hypercholesterinämie mit vielversprechenden Ergebnissen. Die Entwicklung neuer Verbindungen, die die PCSK9-Funktion hemmen, ist jedoch pharmazeutisch sowohl Antikörper- als auch siRNA-Verfahren vorzuziehen. Wir haben kürzlich einen zellbasierten, funktionellen Test entwickelt, der rekombinantes PCSK9-Protein für das Hochdurchsatz-Screening von HepG2 menschlicher Leberzellen enthält. Ein Pilot-Screening der NINDS-Verbindungsbibliothek war erfolgreich bei der Identifizierung mehrerer potenzieller Verbindungen in einem Doppelscreening. Eine der Leitverbindungen, Colchicin, wurde mit dem Western-Blot-Test für PCSK9-vermittelten LDLR-Abbau in einem dosisabhängigen Test weiter validiert. Colchicin ist ein verschreibungspflichtiges Medikament zur Behandlung akuter Gichtanfälle und familiären Mittelmeerfiebers. Die Identifizierung von Colchicin als Modulator der PCSK9-Funktion unterstreicht das Potenzial des neuartigen Einsatzes dieses Medikaments zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen.