Zeitschrift für Bioäquivalenz und Bioverfügbarkeit

Abstrakt

Eine Bewertung des Potenzials von Cytochrom P450 3A4-vermittelten Arzneimittelwechselwirkungen bei der Anwendung von Desvenlafaxin

Alice Nichols, Yali Liang, Kyle Matschke, Jeff Paul, Jessica Behrle, Joel Posener, Alain Patat, Shannon Lubaczewski, Gabriel Braley und Tanya Ramey

Es wurde eine Reihe von 3 offenen, 2-periodischen, sequentiellen Studien durchgeführt, um die Auswirkungen von Desvenlafaxin auf den enzymvermittelten Stoffwechsel von Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) und die Wirkung der CYP3A4-Hemmung auf den Desvenlafaxin-Stoffwechsel zu untersuchen. In Studie 1 wurde eine Einzeldosis von 400 mg Desvenlafaxin allein oder mit einem CYP3A4-Hemmer (Ketoconazol [400 mg/d für 8 Tage]) untersucht. In den Studien 2 und 3 wurde eine Einzeldosis des CYP3A4-Substrats (Midazolam [4 mg]) allein oder mit mehreren Dosen von 400 mg bzw. 50 mg Desvenlafaxin (die empfohlene therapeutische Dosis) untersucht, um die potenzielle hemmende Wirkung von Desvenlafaxin zu beurteilen. In Studie 1 betrugen die maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) von Desvenlafaxin und die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (AUC) (geometrische Kleinstquadrate-Mittelwertverhältnisse) (Desvenlafaxin und Ketoconazol vs. Desvenlafaxin allein) 108 % (90 % Konfidenzintervall [CI], 100 % bis 117 %) bzw. 143 % (90 % CI, 138 % bis 149 %). Die gesamte orale Clearance nahm bei gleichzeitiger Verabreichung von Ketoconazol um 29 % ab. In den Studien 2 und 3 betrugen die geometrischen Mittelwertverhältnisse für Cmax und AUC (Midazolam und Desvenlafaxin vs. Midazolam allein) 84 % (90 % KI, 72 % bis 97 %) bzw. 69 % (90 % KI, 61 % bis 78 %) für die 400-mg-Dosis Desvenlafaxin und 86 % (90 % KI, 79 % bis 94 %) bzw. 71 % (90 % KI, 65 % bis 78 %) für die 50-mg-Dosis Desvenlafaxin. Es traten keine schwerwiegenden Nebenwirkungen oder sicherheitsbedingten Abbrüche auf. Desvenlafaxin wird durch CYP3A4 nur minimal metabolisiert und scheint CYP3A4 nicht zu hemmen.