Zeitschrift für klinische und experimentelle Pharmakologie

Abstrakt

Veränderter Kalziumkreislauf im Sarkoplasmatischen Retikulum – Ziele für die Herzinsuffizienztherapie

Zemene Demelash Kifle, Mohammedbrhan Abdelwuh

Herzinsuffizienz ist ein komplexes klinisches Syndrom mit typischen Symptomen und Anzeichen, die im Allgemeinen bei körperlicher Anstrengung auftreten, aber auch in Ruhe (insbesondere im Liegen) als Folge einer Anomalie der Herzstruktur oder -funktion auftreten können. Weltweit leiden schätzungsweise 23 Millionen Menschen an Herzinsuffizienz. Die Kontraktionskraft in Kardiomyozyten wird durch die Amplitude des Ca2+-Transienten bestimmt, der durch die SR-Ca2+-Freisetzung über intrazelluläre Ca2+-Freisetzungskanäle/Ryanodinrezeptor-2 erzeugt wird. Auf zellulärer Ebene umfassen die Ursachen für eine beeinträchtigte Relaxation kardialer Myozyten eine zytosolische Ca2+-Überladung, strukturelle Veränderungen oder Funktionsstörungen der Myofilamente und eine neurohormonale Aktivierung. Alternativ kann eine Verringerung des Ca2+-Efflux oder eine unzureichende Ca2+-Wiederaufnahme durch das sarkoplasmatische Retikulum während der Diastole zu einer intrazellulären Ca2+-Überladung in dieser Erkrankung führen. SERCA2a ist als wichtigste kardiale Isoform bestätigt. SERCA2a ist ein Hauptziel für die Modulation der kardialen Kontraktilität bei Herzinsuffizienz. Die Dysregulation von SERCA2a ist ein Kennzeichen von Herzversagen. Eine Verringerung der SR-Ca2+-Aufnahme führt zu systolischer Dysfunktion sowie zu einem erhöhten zytosolischen Ca2+-Spiegel und einer Anfälligkeit für Apoptose. Veränderungen der Ryanodinrezeptor-, Triadin-, Junctin- und Calsequestrin-Spiegel können die Ca2+-Speicherung im SR, die Menge an Ca2+, die aus dem SR freigesetzt werden kann, und die Menge an SR-Ca2+-Leck während der Diastole beeinflussen und so zur Pathologie des versagenden Herzens beitragen. Histidinreiches Calcium-bindendes Protein (HRC) reguliert die Ca2+-Homöostase im Herzen. Eine Überexpression von FKBP12.6 verringert das Ca2+-Leck aus dem SR während der Diastole und erhöht dadurch den SR-Ca2+-Gehalt und damit die Menge an Ca2+, die freigesetzt werden kann, was wiederum die Zuckungsverkürzungsamplitude erhöht. Ziel dieser Übersicht ist es, veränderte Kalzium-Zyklen im sarkoplasmatischen Retikulum als Zielmoleküle für die Herzinsuffizienz-Therapie vorzustellen.