Zeitschrift für Karzinogenese und Mutagenese

Abstrakt

Aktivierung von Akt durch das Säugetierziel des Rapamycinkomplexes 2 macht Dickdarmkrebszellen empfindlich gegenüber durch Stickoxid und Akt-Inhibitor induzierter Apoptose

Rahamata Ali-Boina, Marion Cortier, Nathalie Decologne, Cindy Racoeur-Godard, Cédric Seignez, Myriam Lamrani, Jean-François Jeannin, Catherine Paul und Ali Bettaieb

Klinische und vorklinische Studien haben gezeigt, dass die Hemmung der Akt- oder mTOR-Signalgebung (mammalian target of rapamycin) allein nicht ausreicht, um kolorektales Karzinom zu behandeln. Kürzlich wurde berichtet, dass der Stickoxid (NO)-Donor Glyceryltrinitrat (GTN) die Resistenz gegen Krebsmittel rückgängig macht. Auf der Suche nach Kombinationstherapien zeigen wir hier, dass die gleichzeitige Behandlung mit GTN, einem Akt-Hemmer, Triciribin und einem unspezifischen Proteinkinase-A-Hemmer sowie H89 synergistisch die Apoptose von Rapamycin-resistenten Dickdarmkrebszellen induzierte, wie durch Hoechst-Färbung ermittelt. Biochemische Analysen wie Western Blotting zeigten, dass die Behandlung von Zellen mit H89 die Aktivierung von Akt und p70S6K1 induzierte, was durch ihre Phosphorylierung bestätigt wurde. Dieser Effekt blockierte die GTN/H89-induzierende Apoptose nicht, hemmte sie aber, da die Zugabe von Triciribin die Apoptose dramatisch verstärkte. Dieser phänomenale synergistische Effekt korrelierte mit einem Abbau der Expression von phosphoryliertem Akt und p70S6K1. Schließlich erhöhte ein vorübergehender siRNA-vermittelter Knockdown des mTORC2-Proteins Rictor die durch GTN/H89 induzierte Apoptose signifikant. Im Gegensatz dazu veränderte die pharmakologische Hemmung von mTORC1 und der siRNA-vermittelte Knockdown des p70S6K1 die GTN/H89-Vorbereitung der Apoptose nicht. Diese Erkenntnisse liefern einen präklinischen Proof of Concept für eine Kombinationstherapie zur Verbesserung der therapeutischen Wirksamkeit bei rapamycinresistentem kolorektalem Karzinom.