Zeitschrift für Bioäquivalenz und Bioverfügbarkeit

Abstrakt

Ein semiphysiologisches Modell zur Pharmakokinetik von Methylphenidat bei erwachsenen Menschen

Andre J Jackson

Um zu bestimmen, ob ein aus der Literatur stammendes physiologisches Modell für Methylphenidat (MPH) mit sofortiger Wirkstofffreisetzung (IR) unter Hinzufügung von Parametern für die Absorption mit verlängerter Wirkstofffreisetzung (ER) für die NONMEM-Analyse angepasst werden kann, um die Pharmakokinetik (PK) von MPH-Arzneimitteln mit verlängerter Wirkstofffreisetzung (z. B. Concerta ^® ER 54 mg-Tabletten und Ritalin-LA ^® 40 mg-Kapseln) bei Erwachsenen zu beschreiben.

Dieses semiphysiologische Modell wird eine Plattform bieten, die eine genauere Bestimmung von Cmax _bei der Analyse von Methylphenidat-Plasmadaten aus Formulierungen mit komplexer Absorption ermöglicht. Referenzdaten für Erwachsene für Gesamt-MPH-Plasmaspiegel (Summe der d- und l-Enantiomere) wurden unter Verwendung individueller Probandenparameter aus einem veröffentlichten NONMEM-Modell für ER-MPH generiert (aus individuellen Probandenparametern generierte Daten wurden verwendet, da die wahren experimentellen Daten urheberrechtlich geschützt sind und nur die zuvor veröffentlichten zusammenfassenden Parameter für die öffentliche Verwendung verfügbar sind). Das IR-physiologische Modell erforderte eine Analyse sowohl der d- als auch der l-MPH-Enantiomere, die zu jedem Zeitpunkt für die Daten geschätzt wurden, indem das d/l-Enantiomerenverhältnis aus den Gesamt-MPH-Plasmakonzentrationsspiegeln berechnet wurde, basierend auf Verhältnisschätzungen aus der Literatur.

Die Absorption war durch eine schnelle Freisetzung nullter Ordnung und eine verzögerte langsame Freisetzung erster Ordnung gekennzeichnet. In Übereinstimmung mit dem IR-Modell in der Literatur wurden zwei doppelte physiologische Modelle verwendet, um die d- und l-MPH-Enantiomere zu beschreiben. Die Mittelwert- und Variabilitätsverhältnisse für die aus den individuellen Probandenparametern generierten Daten/wahren experimentellen Daten lagen sehr nahe bei 1,0. Die Vorhersageleistung des absorptionsmodifizierten physiologischen Modells und seiner Dispositionsparameter wurde nachgewiesen, da sie sowohl die PK- als auch die _{Cmax- Werte von Concerta} ^® und Ritalin LA ^® sehr gut beschrieben. Die Abweichung betrug für Concerta ^®- Peaks weniger als 6 %, während Peak 1 für d-Ritalin LA ^{® 12,9 % und Peak 2 7,5 % betrug. Das für NONMEM-Analysen der ER MPH-Arzneimittel Concerta ®} und Ritalin LA ^® angepasste physiologische IR-MPH-Modell beschrieb die aus den individuellen Parametern generierten Referenzdaten für beide Formulierungen gut.