Kardiovaskuläre Pharmakologie: Offener Zugang

Abstrakt

Ein neuartiger ASK-Inhibitor AGI-1067 hemmt die TLR-4-vermittelte Aktivierung von ASK1, indem er die Dissoziation von Thioredoxin von ASK1 verhindert

Li Y, Zheng S, Long L, Jenny Zhou H, Ji W und Min W

Der Zelltyp, der normalerweise den entzündlichen und atherosklerotischen Prozess begrenzt, ist die vaskuläre Endothelzelle (EC), die durch entzündungsfördernde und verschiedene Belastungen reguliert werden kann. Toll-like Receptor-4 (TLR4) spielt eine wichtige Rolle in der Pathogenese der Atherosklerose, unter anderem durch Aktivierung der Apoptose-Signal-regulierenden Kinase 1 (ASK1), um die Aktivierung von MAP-Kinasen-Signalwegen und die Expression von Entzündungsgenen zu initiieren. In der vorliegenden Studie testen wir die Hypothese, dass AGI-1067 als entzündungshemmendes Mittel wirkt, indem es die Aktivierung von ASK1 in menschlichen EC hemmt. Die Vorbehandlung menschlicher Aorten-Endothelzellen mit AGI-1067 hemmt die durch TLR4-Liganden (LPS) induzierte Aktivierung von ASK1 und den nachgeschalteten MAP-Kinasen p38 und c-Jun N-terminal Kinase (JNK). LPS dissoziiert zwei endogene Inhibitoren, Thioredoxin-1 (Trx1) und 14-3-3, von ASK1, was zur Autoaktivierung von ASK1 führt. Interessanterweise hemmt AGI-1067 die Dissoziation von Trx1, aber nicht 14-3-3, von ASK1. Die Hemmung der Trx1-Dissoziation von ASK1 durch AGI-1067 reicht jedoch aus, um die LPS-vermittelte Phosphorylierung der Transkriptionsfaktoren c-Jun und des aktivierenden Transkriptionsfaktors 2 zu unterdrücken und LPS-induzierte Entzündungsgene zu hemmen, darunter das vaskuläre Zelladhäsionsmolekül 1, E-Selectin, IL-6 und das Monozyten-Chemoattraktantprotein 1. Unsere Ergebnisse legen nahe, dass AGI-1067 als einzigartiger ASK1-Inhibitor die TLR4-vermittelte ASK1-Aktivierung hemmt, was zu seinen entzündungshemmenden Eigenschaften beiträgt.